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北京白癜风治疗医院哪家最好 http://yyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html 胸腔积液和气胸 关于知识差距和必要的下一步专家意见 作者信息：1澳大利亚珀斯的CharlesGairdner医院呼吸医学部；2澳大利亚珀斯的呼吸健康研究所的胸腔医学部；3医院的牛津呼吸医学中心；4英国牛津的牛津NIHR生物医学研究中心；5英国布里斯托尔大学布里斯托尔医学院的学术呼吸科；6北布里斯托尔肺中心，北布里斯托尔NHS信托基金。（本文8千余字，感兴趣建议使用电脑阅读） 关键词：恶性胸腔积液，间皮瘤，胸膜，胸膜感染，气胸。 doi:10./resp. 摘要：胸膜疾病影响着全世界数百万人。胸膜感染、恶性胸膜疾病和气胸是常见的临床挑战。最近的大量临床试验已经提供了一个基于证据的平台来评估传统的和新的减少发病率和不必要的干预的胸腔积液/气体引流方法。这些成功激发了极大的热情，并提升了胸腔医学作为一个新的分支学科的地位。胸膜研究的最终目的是预防/阻止胸腔积液/气胸的发展。目前的研究主要集中在胸膜引流的技术方面。在许多方面存在着重大的知识差距，如对潜在胸膜疾病的病理生物学的了解，胸膜给药的药代动力学等。这些重要问题的答案需要推动这一领域的发展。本文整理了该领域主要专家的意见，强调了常见胸膜疾病的主要知识差距，以激发人们对胸膜引流以外的思考。认识到关键障碍将有助于优先考虑未来的研究，以寻求最终治愈(而不是仅仅排干)这些胸膜疾病。 为什么我们没有治愈胸膜感染？ 胸膜感染仍然是一种常见病，最近的流行病学研究显示所有年龄组的发病率都在增加。多中心胸膜内脓毒症试验(MIST)-1和-2两项研究，告诉我们胸膜内链激酶在降低死亡率或需要手术方面没有好处，而联合胸腔内组织纤溶酶原激活剂(TPA)/脱氧核糖核酸酶(Dnase)治疗改善了脓毒症的引流，并加速了脓毒症的消退。TPA/DNase治疗胸膜感染以前没有直接与标准手术进行比较。然而，现时已有超过宗成功使用TPA/DNase胸腔内注射治疗胸膜感染的报告，当单靠胸管引流不能清除胸膜积液，而全身感染的征象仍然存在时，TPA/DNase已成为许多中心的标准前线治疗方法。关于TPA/DNase用途和其他临床进展的细节已经在其他地方进行了总结。这些发现对于不适合手术的患者尤其重要。然而，尽管该领域在过去十年中取得了进步，但死亡率并没有明显改善。目前，我们将所有胸膜感染病例归为一类，但仍有大量未回答的问题，这些问题阻碍了我们在提供更好的胸膜感染治疗方面的进展。目前，我们将所有胸膜感染病例归类在同一面旗帜下。然而，胸膜感染患者的合并症、病原菌和感染的胸液特征是不同的。更好的生物标志物来预测临床过程、对抗生素的反应(有/没有引流)和侵入性治疗策略的需要将是有帮助的。这将是有趣的探索快速评分，前瞻性验证的死亡率在胸膜感染，是否也可以扩展，以指导管理策略和改善结果。抗生素和胸腔引流(无论是抽吸、胸腔插管还是手术)是治疗的两个基石，但大多数研究都集中在后者上。关于胸膜抗生素浓度的药代动力学数据有限。我们对全身使用抗生素是否能达到常见病原菌所需胸腔的最小抑菌浓度(MIC)知之甚少。直到最近才发现细菌可以在胸腔积液和胸膜组织中生长。因此，抗菌素必须充分渗透这两个腔室才能控制感染。目前的做法是在出院后2-4周内静脉注射抗生素，然后口服药物，这种做法是经验性的，没有强有力的数据支持，应该是进一步研究的重点。有效的抗生素治疗可能首先降低胸膜感染的严重程度和/或增强受感染胸液的清除，从而减少/消除有创引流的需要。只有当我们能够测量抗生素对胸膜组织和液体的渗透性时，才能确定最佳的抗生素策略(例如，给药途径和持续时间)。此外，抗菌药的适当选择必须以致病微生物为指导，但大约每三个病例中只有一个病例的微生物培养呈阳性。迫切需要更好的方法来识别胸膜感染中的致病微生物。传统的教学规定，感染的胸腔积液必须引流，通常在出现时使用胸管，或者当胸管引流失败时使用胸管进行手术。然而，许多局部感染(例如肺脓肿)不用引流就能成功地用抗生素治疗。不可触及区域的受感染胸膜收集物(例如，裂和纵隔胸膜收集物)也可以单独使用全身抗生素来解决。将需要引流的病人与可以保守治疗的病人分开将是向前迈出的一大步。仍然存在争议，例如，脓毒症消退后残留的胸膜增厚是否会导致慢性呼吸困难。高质量的临床试验还没有解决在这种情况下是否以及何时需要开胸手术的问题。首先防止细菌侵入胸膜仍然是理想的目标。然而，我们尚未了解微生物是如何侵入胸腔的。有些细菌是由肺炎引起的，有些是通过血源性传播，有些是从口腔咽部菌群移位。为什么一些肺炎患者会出现肺炎旁积液，而大多数患者不会，以及为什么一些细菌(例如米勒链球菌)比其他细菌(例如流感嗜血杆菌)更容易侵入胸膜，这一点仍然无法解释。肺炎旁积液是一种夸大的胸膜炎症反应这一信念挑战了我们的传统思维，但有一项儿科脓胸全身类固醇随机临床试验(RCT)13和一项成人胸膜感染患者吸入皮质类固醇治疗的队列研究支持。一项关于地塞米松治疗成人肺炎旁积液的探索性安慰剂对照RCT正在进行中。动物研究是解决这些重要问题的合乎逻辑的第一步，但没有做出重大贡献。引起小鼠和兔子肺炎的细菌谱与人类不同。这可能是因为小鼠和大鼠较薄的内脏胸膜可能比人类较厚的内脏胸膜更容易细菌迁移。要推动这一领域向前发展，并最终降低这一重要和常见疾病的发病率和死亡率，需要回答这些重要问题。为什么我们还没有治愈MPM呢？ 恶性胸膜间皮瘤自年由Wagner提出早期报告以来，一直是一种无法治愈的癌症。自那以来，全球间皮瘤发病率一直在增加，世界卫生组织预测，今后几十年，这种疾病在发展中国家将大幅上升。虽然研究工作提供了关于间皮瘤生物学的宝贵信息，但没有任何治疗进展对令人沮丧的存活率(中位数：12个月)产生实际影响。到目前为止，只有3例间皮瘤的RCT显示出生存益处，都是适度的。关于培美曲塞(或雷替曲塞)和铂复方药的随机对照试验已经显示出对生存的益处，但不到3个月。添加贝伐单抗可进一步延长类似幅度的生存期，但代价是更多的副作用(特别是血管血栓和出血)。因此，后者在大多数国家并未成为标准做法。许多其他的代理已经进行了测试，还有更多的正在进行中。虽然有几个在第二阶段研究中显示出希望，在随机试验中没有发现有生存益处。部分原因是招募疾病更稳定的合适患者进行新试验的选择偏差，它突出了安慰剂对照随机研究的重要性。西澳大利亚大学的布鲁斯·罗宾逊(BruceRobinson)教授说得很有趣，如果间皮瘤是一种生长在额头上的病变，我们现在应该已经找到了治愈的方法。这总结了征服间皮瘤的挑战(如下所述)。首先，MPM发生在隐藏的胸腔中，这使得早期发现极其困难。MPM的特征通常是大量微小的胸膜结节，这些结节不容易被目前的影像学检查到。一些间皮瘤发展为弥漫性胸膜增厚，如果没有组织活检，单靠影像学很难与良性胸膜斑块和非石棉引起的胸膜纤维化相鉴别。当患者出现胸腔积液(间皮瘤最常见的首发症状)时，肿瘤已进展良好，通常扩散至整个胸膜表面。间皮瘤的这些特点意味着即使进行根治性治疗，如胸膜外全肺切除术(±放化疗)，也不可能完全切除肿瘤。事实上，MARS随机试验发现，胸膜外全肺切除术是有害的，与未做手术的患者相比，生存期缩短了5.5个月。以去除胸膜间皮瘤为目的的一种不那么激进的手术形式--全切除/去皮质，在另一项随机对照试验中进行了试验；研究发现，全切除/去皮质与标准滑石粉胸膜固定术相比没有生存益处，但引起了更多的术后并发症。考虑到安全剂量，具有治疗意图的放射治疗是不现实的。MPM的疾病进展监测和肿瘤组织的重复采样也很困难，因为需要反复侵入性干预才能进入胸腔。一个可靠的生物标志物将是帮助克服其中一些挑战的理想选择，并可能有助于疾病的早期发现、诊断和疾病反应/进展的监测。已经提出了许多潜在的标记物；不幸的是，大多数未能在验证队列或其他研究人群(如骨桥蛋白和纤维蛋白-3)中再现益处。间皮素是唯一在预测间皮瘤发展方面显示出一些前景的标记物。血清间皮素水平升高(血清或胸水中)是有用的，可提示胸膜恶性肿瘤(最常见的是间皮瘤，偶尔还有其他转移性癌症)，但其敏感性较低。血清间皮素水平升高会增加间皮瘤发展的嫌疑。然而，即使在这种情况下，血清标记物也不能指向间皮瘤发生的地点，因为它可能出现在任何浆膜腔内，从而给临床监测带来困难。间皮瘤生物标记物开发和寻找治疗药物的(许多)障碍之一是疾病的异质性。外科研究证实，如果采集更多的组织样本，在单个患者体内同时发现肉瘤样间皮瘤成分和上皮样间皮瘤成分的机会更高。每种组织成分的区域内的异质性也很高。在未来，可能需要生物标志物的组合。缺乏可靠的临床前模型也使筛选新疗法变得困难。在一种有明确致病因素(如石棉)的疾病中，理想情况下，消除源头应该是最好的方法。令人失望的是，石棉继续被广泛开采和使用，特别是在发展中国家，因为其作为绝缘材料的低成本和有效性。这些地区的工人通常很难获得第一世界的医疗保健，间皮瘤很可能被严重低估和报道。在发达国家，几十年前就禁止使用石棉，但间皮瘤的发病率只是停滞不前，但到目前为止，其死亡率的预期下降并未成为现实。一种解释是，吸入的石棉纤维往往没有完全降解，个人寿命越长，他/她患间皮瘤的可能性就越大。人口寿命的延长意味着更多的老年患者将患上间皮瘤，这些患者在几十年前曾接触过间皮瘤。这将抵消由于近几十年来禁止使用石棉而导致的年轻间皮瘤患者发病率的下降。最新的美国数据支持这一假设和由此产生的稳定的总体间皮瘤发病率。这种人口结构的变化对未来的药物开发有重大影响，因为老年患者经常合并有并发症，不太可能从积极的化疗/免疫疗法中受益。著名画家李晓滨作品 为什么我们还没有治愈MPE呢？ 原发性胸膜癌，特别是间皮瘤，通常伴有MPE。大多数病例的治疗目标是缓解症状。自从第一篇关于滑石粉涂抹的报道以来，胸膜固定术一直是MPE的首选治疗方法。近年来，许多关于MPE的多中心随机对照试验为胸膜固定术的技术和制剂提供了急需的循证评估。这些数据为侵入性较小的胸膜介入治疗提供了强有力的支持，而不是更具侵袭性的手术方法。使用滑石粉的床边胸膜固定术的结果与通过电视辅助胸腔镜手术（Video-assistedThoracoscopicSurgery）或内科胸腔镜进行滑石粉冲洗的结果相似。腔内胸膜导管(IPC)代表了MPE治疗的范式转变，允许长期的门诊液体引流，改善症状和生活质量(QoL)，同时减少住院天数和反复侵入性胸膜手术的需要。然而，IPC也有其独特的一组并发症。将IPC和胸膜固定术相结合的IPC也有其独特的一组并发症。将IPC和胸膜固定术相结合的是IPC和胸膜固定术联合IPC和胸膜固定术。在没有肺不扩张(NEL)的MPE患者中，通过IPC注入滑石粉可以提高胸膜固定率，促进早期拔除导管。这些令人振奋的进展已经导致关于MPE和MPE的几个新指南的制定和IPC管理。尝试(如最佳和概括)，以进一步完善IPC胸膜固定术的方法。Ample-3随机对照试验比较了IPC胸膜固定术和VATS胸膜固定术在性能状态良好的患者中的优劣，以解决目前的平衡问题。虽然这些进展影响了全世界的护理，但它们主要集中在液体清除的技术方面。切断癌细胞产生胸水仍然是MPE研究中难以企及的长期以来梦寐以求的东西。癌细胞分泌一系列未知物质来促进血管生成；以血管生成和血管高通透性的关键介质(例如血管内皮生长因子)为靶点在小鼠模型中显示出有希望的结果，但将其移植到人类中被证明是具有挑战性的。在体外，恶性胸水促进癌细胞生长并保护它们免受化疗的影响。控制潜在胸膜恶性肿瘤的新的胸腔内方法(例如基因疗法)到目前为止都令人失望。许多原因可能解释失败的原因。癌症如何刺激体液产生(绕过单分子的阻挡)以及人类MPE的异质性等等。MPE涵盖了一个不同的患者群体，其中有许多不同的潜在癌症，每个患者的临床过程、治疗反应、预后和结果都不同。然而，MPE通常被视为一个单一实体。为了改善护理，我们需要为个别患者提供量身定做的方法。为了实现这一目标，我们需要更好的预测结果的能力，例如哪些患者将(或将不会)从液体引流中获得有症状的好处，不同治疗方法(特别是胸膜固定术)的成功或失败/液体复发的可能性以及生存率。初步治疗引流或胸膜固定术后与MPE复发可能性相关的个别因素(如高胸水乳酸脱氢酶(LDH)水平、低胸水pH和低葡萄糖以及较低的Karnofsky功能评分)。大型系列研究表明，只有大约一半的MPE患者需要“明确的”液体控制，但确定的预测因素(例如，胸水pH低、积液大和年龄较高)相对非特异性。患者的症状通常与积液的大小相关性较差，高达25%的患者在液体排出后没有表现出症状改善。MPE的呼吸困难是多因素的，涉及许多器官系统、生物力学和神经生理学的复杂相互作用；预计将有一个具有挑战性的研究之旅。已发表的LENT(胸水LDH，ECOG[东方合作肿瘤组]性能评分，中性粒细胞/淋巴细胞比率和肿瘤类型)对MPE的预后评分是有用的。非何杰金淋巴瘤(NHL)患者占所有MPE病例的三分之一，可能与较差的预后有关。这些患者通常被排除在RCT之外，因为其不适合胸膜固定术。临床相关的NEL定义及其检测和后续处理的最佳手段仍然是研究不足的关键领域。确定最重要的与患者相关的治疗结果，并开发准确测量它们的工具，一直是最近研究的焦点。呼吸困难的mm视觉模拟量表(VAS-D)是一种患者报告的结果测量(PROM)，用于量化呼吸困难，现在已经在许多MPE试验中采用。VAS-D是向前迈出的重要一步，但它与PROM的其他主观测量方法具有相同的缺点。同样程度的呼吸困难在疾病的不同阶段可能会有不同的评分，因为个人会根据症状调整自己的生活方式。相同的评分可能代表不同患者的不适程度非常不同，并且会受到其他因素(如疼痛、抑郁等)的影响。将来，客观测量可能会取代主观评分。测量患者的体力活动水平(例如，使用加速计(活动记录仪))就是这样一种方法，对患者来说比VAS-D评分更有意义。加速度量仪是一种综合结果测量方法，可以捕捉MPE的总体疾病影响和治疗反应对患者生活质量的影响。为什么我们没有治愈自发性气胸？ 自发性气胸很常见，传统上根据有无病变肺将其区分为“原发性”气胸和“继发性”气胸。虽然它们的预后和结果不同，但迅速使塌陷的肺重新充气、控制持续漏气和防止复发的广泛管理目标是相似的，几十年来基本保持不变。大多数已发表的研究都集中在气胸患者的治疗上。最终目标--预防气胸--还有很长的路要走，因为大规模、高质量的流行病学研究表明，所有年龄段的气胸发病率都在增加，包括老年人。也许，关键问题是找出导致内脏胸膜漏气的因素，从而导致气胸。归根结底，这是对“肺出了什么问题”的更好理解，这个问题既可以向原发性(PSP)也可以向继发性自发性气胸(SSP)提出，在这些情况下，患有不同严重程度的病变肺部的人可能会发生这些事件。需要科学评估气胸和正常肺在炎症、结构完整性、遗传驱动因素和机械力方面的关键差异，以描绘气胸发展的关键病因致病阶段，以期对高危人群进行有针对性的治疗，试图减轻这一医疗负担。事实上，分隔PSP和SSP实体的致病界限越来越模糊。原发性气胸的下层肺是否真的“正常”一直受到质疑。组织学上，肺组织在PSP中常出现“肺气肿样改变”。在影像学上，即使在PSP患者中，水泡和大疱也很常见。这些变化是导致的，还是旁观者现象，还存在争议。当PSP患者在胸腔镜检查前吸入荧光素时，荧光素在内脏胸膜(远远超出气泡区域)上的弥漫性存在增加了这样一种可能性，即气胸中的空气泄漏是通过内脏胸膜中的小孔扩散的过程，而不是通过单个破裂的气泡/大泡。确定气胸的潜在原因是很重要的。虽然吸烟无疑与气胸的发展及其复发有很强的联系，但与吸食大麻和蒸发大麻相关的短期和长期风险，以及它们导致气胸的机制，则不太清楚。许多已知的风险是不可避免的，例如，遗传病中的分子异常，如Burt-Hogg-Dube综合征(毛囊)、神经纤维瘤病(NF1)、马凡综合征(纤维蛋白-1)、Loeys-Dietz综合征(转化生长因子β受体)和结节性硬化症(组织蛋白酶K)。未来关于这些分子在肺中的作用的研究可能会揭示潜在的过程。导致气胸或气胸复发的原因同样重要，也同样耐人寻味。如果遗传易感性是关键，那么人们会认为自发性气胸的发病率从儿童时期就会上升，并且累积风险在人的一生中会继续增加。相反，在大型研究中，气胸倾向于在最初事件后的头两年内复发更多，这表明其他触发因素也在起作用。从大气压力的波动到响亮的音乐，已经提出了许多触发因素的候选方案，都没有令人信服的证明。越来越清楚的是，一气道、一孔、一空气泄漏导致气胸的理论过于简单化了。在许多情况下，肺叶间和肺叶内侧支通气可通过不完全的裂隙进行，导致持续漏气时靶向气道闭塞治疗(例如支气管内瓣膜)失败。更好地了解解剖变异(如漏气部位、气道分支系统、裂隙完整性等)。以及各种生理变化(如肺再充气、胸腔内压、胸腔内压等)的影响。需要用来指导治疗干预。一旦发生气胸，最佳的治疗方法仍然存在争议。到目前为止，大多数指南都主张立即使用针头或胸管清除积聚的胸腔空气。最近发表的原发性自发性气胸RCT显示，对于85%的中到大型PSP患者、80%的PSP患者，保守治疗(仅观察)是足够的，从而节省了患者的胸腔引流程序、住院时间和手术时间。耐人寻味的是，仅仅观察就比那些PSP被引流的患者复发率要低。一种解释是，内脏胸膜的漏气部位，就像任何伤口一样，如果肺部放气，因此伤口边缘最接近，会愈合得更快更好。用胸管引流再次充气肺可以改善放射学外观，但实际上可能会将伤口拉得更远，阻碍愈合。这些结果应该引起人们对气胸愈合的病理生理机制的进一步研究的兴趣。一定比例的PSP和许多SSP患者会有持续性的空气泄漏。对于这些患者和那些需要引流的患者，最佳的干预措施仍然存在争议。在RAMMP试验中，研究了使用连接在引流装置上的单向阀门进行门诊管理的作用。这项研究(以摘要形式报道)表明，门诊设备的使用尚未得到充分的探索，特别是对于那些不能接受手术治疗的SSP患者来说，理想的入路还没有得到充分的探索。自体血补片、非卧床引流装置、便携式数字吸引器和支气管内膜瓣都已有报道，但需要高质量的临床研究来确定这些方法在治疗中的作用。如何更好地识别那些气胸会复发的人是另一个挑战。从长远来看，肺部健康是否与从未患过气胸的人相同还是个未知数。虽然目前报道的复发率在两年内在20%到30%之间，但个性化预测复发的工具对指导早期预防性治疗将是非常宝贵的。随着时间的推移，气胸的人口学特征发生了变化，SSP和医源性气胸的病例数量明显多于PSP病例。同样，研究资源和重点也应该指向这些小组。走向未来 在过去的25年中，胸膜医学取得了重大进展，减少了胸膜疾病患者的发病率和不必要的/侵入性干预。胸膜医学现在被认为是呼吸科的一个分支学科，并在所有主要的肺部会议上定期作为专题讨论会主题。越来越多的临床医生进入胸膜培训，确保了下一代胸膜专家的发展。 “预防胜过排水”(下图)。到目前为止，胸膜研究的重点仅限于如何排出(恶性或感染)胸水和空气。将胸膜研究的科学水平提升到“管道”之外，是找到能够从一开始就阻止胸膜疾病发展的新疗法的关键。这也是胸膜医学被科学界承认为真正的研究利于市场的重要下一步。 近年来的研究进展为清除胸腔积液提供了多种新的方法(如恶性胸腔积液留置胸腔导管，胸膜感染采用组织型纤溶酶原激活剂/脱氧核糖核酸酶)。改善护理的下一步包括更好地了解胸膜疾病的病理生物学，以便设计新的治疗方法。最终目标是预防/阻止胸膜疾病(和相关积液的形成) 然而，解决胸膜状况的根本原因是具有挑战性的，因此受到的
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