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让人类呼吸道类器官深入到远端的肺泡！近日，《CellDiscovery》（影响因子：38.）研究显示，来自香港大学的科学家们创立了首个具有气道和肺泡双向分化潜力的呼吸道类器官培养系统，提供了一个功能强大、具有生物活性的研究工具,并且可以将人类的呼吸道上皮在体外长期培养和增殖，这是类器官领域的重大突破。

自年以来，新冠病毒的持续演变对全球公共卫生造成了前所未有的威胁，从轻度上呼吸道感染到致命的肺炎，都是新冠的主要感染部位，尤其“远端”呼吸道的肺泡感染，更是致命的伤害。

在之前从肺组织中建立起来的人肺上皮类器官，是一种“近端”分化方案来生成粘液纤毛气道类器官，而对于“远端”肺泡类器官的分化方法，这个更深层，难度更大的气道类器官系统仍然难以捉摸。

近日，香港大学周婕/袁国勇团队联合类器官先驱HansClevers及复旦大学姜世勃，在《CellDiscovery》期刊发表了一篇文章，他们似乎找到了更“完美”的呼吸类器官方案。在他们的研究中，定义了一种“远端”分化方法，可以从形态和功能上模拟肺泡上皮的肺泡类器官，这是第一个具有双向分化潜力的呼吸道类器官培养系统，并且可以将人类的呼吸道上皮在体外长期培养和增殖。

△呼吸道上皮的双电位类器官模型概括了SARS-CoV-2Omicron变体的高感染性

此外，更值得注意的是，新的肺泡类器官可用于研究新冠相关肺炎的发病机制。优化的气道类器官充分概括了新冠的高传染性，并作为一种强大的体外工具来确定新冠变体在人类气道中的传染性。

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“双潜能”呼吸道类器官

可精确检测新冠变体高感染性

人的呼吸道由不断分支的气道和末端的肺泡组成。气道是气体进出肺的通道，肺泡是进行气体交换的功能单位，气道和肺泡分别被覆气道和肺泡上皮。例如新冠病毒主要感染上呼吸道的气道上皮，少数严重的患者会出现下呼吸道或肺泡的感染。

尽管人类呼吸道内有多重细胞系，但却都无法模拟人类呼吸道上皮细胞的多细胞复杂性和功能多样性，更不用说模拟呼吸道感染了。因此，体外培养气道和肺泡上皮细胞用来描述新冠感染情况，成为了迫在眉睫的大事。

早在年，该团队就尝试建立了第一个肺成体干细胞来源的类器官，这些类器官可以连续传代长达一年以上，研究团队在这些持续扩增的类器官中诱导近端分化，建立了可以模拟气道上皮的气道类器官。

如今，经过四年的不懈努力，他们又探索出远端分化的方法，建立了可以从形态和功能上模拟肺泡上皮的肺泡类器官。所以，这是一个可以长期扩增的，具有双向分化潜能的呼吸道类器官培养系统。

△具有双向分化潜能的呼吸道类器官培养系统

源自多能干细胞（PSC）的类器官，还可用于研究新冠肺部疾病并揭示新冠肺部感染。该团队进一步优化了已有的气道类器官，优化的气道类器官展示出Omicron变异病毒株更高的感染性。

△与2DAwO中的WT菌株相比，Omicron变体具有更高的适应性和传染性

在整个过程中，包括初始衍生、长期扩增和双向分化，既不需要繁琐的细胞纯化，也不需要饲养层和基质细胞。该团队证实了长期扩张的肺类器官的稳定性，以及从肺类器官生成肺泡类器官的远端分化方案的可重复性和稳健性。

当然，更重要的是新的双潜力气道类器官可用于研究新冠病毒相关肺炎的发病机制，并作为一种强大的体外工具来确定新冠变体在人类气道中的传染性，为新冠病毒的进一步研究奠定了基础。

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干细胞，让人类走进类器官的时代

“双潜力”气道类器官是多能干细胞类器官发展的进步，随着干细胞生物学和组织工程学的不断发展，科学家们正在让具有生理功能的类器官用于制药领域和医学研究，甚至让等待器官移植的患者无需依赖器官捐助。

现在，科学家们利用干细胞已经相继培育出了能够产生胃酸和消化酶的胃底类器官；带有皮肤汗腺、毛囊，甚至完整的神经回路的皮肤类器官；可以分泌胆汁酸和尿素，功能性完备的微型肝脏类器官；甚至功能性肠类器官、角膜类器官、模拟肺部结构和功能的类器官、结肠类器官，心脏类器官等等。

干细胞技术正在让这一切变为现实。

△类器官发展历史

如今，绝大多数类型的非肿瘤来源的人源类器官均可由MSC或iPSC发育而来，干细胞研究的飞速进展为类器官研究带来新的活力，而干细胞“升级版”的iPSC的发展，更是让类器官的发展独具优势。

可以说人类诱导多能干细胞iPSC的发展，让创建可以替代器官捐助的器官有了更积极的意义，在器官修复和组织再生中发挥着重要作用，具有着广阔的应用前景。

相信在未来，类器官的研究前景依然巨大，而类器官与生物3D打印技术相结合的方法，也正在实现基于类器官的功能性疾病建模与治疗中，未来的类器官将会不止于肿瘤患者的疾病建模、研究，药物筛选与治疗，更能够在器官移植，个性化精准医疗，再生医学研究上有着更广阔的发展前景。

Writeinthelast

写在最后

窥一斑而见全豹，观滴水可知沧海。见微知著并非天方夜谈，类器官研究早已将这种智慧运用到极致。现在，干细胞在类器官领域的研究成果不断刷新着我们的认知，未来，相信还将会有更多的医学难题，疾病建模、机理研究、器官移植等有望得到解决，让我们共同期待。

参考资料：

ManChunChiu,CunLi.et,al.AbipotentialorganoidmodelofrespiratoryepitheliumrecapitulateshighinfectivityofSARS-CoV-2Omicronwariant.