作者：梁锦坚李谦华莫颖倩韦秀宁郑东辉戴冽

作者单位：中医院风湿科

通讯作者：戴冽，dailie

引用格式：梁锦坚,李谦华,莫颖倩,等.Erdheim-Chester病一例[J].中华内科杂志,,58(3):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03..

摘要

Erdheim-Chester病（Erdheim-Chesterdisease，ECD）是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，其临床表现异质性高，从无症状骨病变到危及生命的多脏器功能衰竭均可出现。本文报道1例以全身骨痛、心包积液、肺内结节为主要表现并经骨骼病理确诊的ECD，经干扰素α治疗后患者全身骨痛缓解且C反应蛋白水平下降。

患者女，56岁。因全身骨痛、气促5年，皮肤脓疱3年入院。5年前无明显诱因出现胸廓、双肩、双上臂以及坐骨疼痛，伴乏力、活动后气促、咳嗽，胸部X线示肺部阴影。医院行肺部结节活检术，病理示炎性增殖灶，予抗感染、止痛（具体用药不详）等治疗后病情好转出院。4年前因气促加重医院就诊，诊断为心包积液，住院行心包穿刺抽液术后气促缓解。3年前因双上肢、胸廓及腰背痛、左腹股沟皮肤破溃在我院骨科住院。胸部CT示多发胸椎、胸骨柄右侧及右锁骨胸锁关节端多发骨性骨质破坏，考虑转移瘤；双肺多发小结节，左肺上叶少量条索灶，左侧胸腔少量积液。行腰2、4及右肱骨骨质病灶活检+左腹股沟病灶清创，病理示髓腔内大量中性粒细胞及较多浆细胞浸润，组织细胞明显增生，并见少量多核巨细胞。骨髓细胞学检查及血清免疫固定电泳排除多发性骨髓瘤，遂行胸8、9，腰2、4，骶1椎体成形术，术后予抗感染（先后给予静脉滴注头孢替安2g、2次/d×5d，静脉滴注左氧氟沙星0.3g、2次/d×5d，静脉滴注美罗培南1g、2次/d×5d，静脉滴注亚胺培南1g、2次/d×32d及联合静脉滴注氟康唑0.2g、1次/d×46d）、止痛（先后给予口服氨酚双氢可待因1片、3次/d×24d，口服塞来昔布0.2g、2次/d×5d，静脉滴注氟比洛芬50mg、2次/d×27d）治疗仍有全身骨痛。1年前因左肩关节痛加重及关节表面脓疱样皮肤损害医院住院，行左肩关节及左颈部淋巴结活检术，病理提示窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病，予口服沙利度胺（75mg，每晚1次）、奥施康定（20mg，1次/d）治疗，全身骨痛无好转，皮肤损害较前减轻。3医院行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查，见双侧颈部、锁骨上窝多个淋巴结稍增大，代谢轻度增高，考虑为淋巴结炎；胰头前方、胰体后方及中上腹部腹主动脉周围多发高代谢病灶，考虑为良性病变；全身绝大多数骨骼内见弥漫性分布的结节状及斑片状高密度影（成骨性改变），部分高密度影内见低密度骨质破坏，正电子成像术（PET）于骨质破坏区见代谢明显增高，于成骨病灶处见代谢轻度增高，结合病史多考虑为慢性炎症性病变；左肺下叶实变，右肺上叶后段、右肺下叶背段、左肺上叶舌段、下叶背段少许慢性炎症，左侧胸膜增厚。为进一步明确骨痛原因收入我科。入院体检：体温36.3℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压96/64mmHg（1mmHg=0.kPa）。全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧肩峰处、双侧锁骨、胸骨可见骨性突出，局部伴按压痛，全身肌肉无压痛。心律齐，心率次/min，未闻及心脏杂音。双肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。双肩部各可见一处约1cm×2cm皮疹，高出皮面，触之有波动感。疼痛视觉模拟评分8分。辅助检查：C反应蛋白mg/L，红细胞沉降率78mm/1h，纤维蛋白原5.63g/L。皮肤脓液真菌镜检、细菌培养、抗酸杆菌均阴性；结核杆菌DNA定量1.0×拷贝/ml。全身核素骨显像示颅骨、多个脊椎骨、多根肋骨、骨盆、双侧肱骨及股骨见多发点片状亲骨性显像剂浓聚影，全身多发骨代谢异常活跃，结合病史考虑为慢性炎症所致（图1）。我院病理科会诊：左肩骨组织镜下见组织细胞增生形成的肉芽肿，伴大量中性白细胞浸润及多核巨细胞，免疫组化：CD68（+），CD1a、朗格汉斯细胞特异性凝集素（Langerin）、S-、CD30、人活化素受体样激酶（ALK）、CD3、CD20、巨细胞病毒（CMV）均阴性，Ki67散在（+）（图2）。BRAFVE突变阴性。诊断：Erdheim-Chester病（ECD）。予干扰素α-2a万IU隔日1次皮下注射，口服沙利度胺50mg每晚1次，口服甲泼尼龙20mg、1次/d（4周后逐渐减量至4mg、1次/d），口服环磷酰胺50mg、1次/d。随访6个月，患者全身骨痛大部分缓解，奥施康定逐渐减停，按需使用非甾类抗炎药止痛，疼痛视觉模拟评分3分，双肩脓疱样皮疹好转。治疗过程中有一过性白细胞减少至2.28×/L，停用干扰素α-2a，将环磷酰胺换为口服环孢素50mg每日2次后白细胞总数恢复至3.94×/L，并调整干扰素α-2a用量为万IU每3天1次皮下注射，其后1年随访监测白细胞总数波动于（3.9~8.3）×/L水平。

▲图1全身核素骨显像：颅骨、多个脊椎骨、多根肋骨、骨盆、双侧肱骨及股骨见多发点片状亲骨性显像剂浓聚影，全身多发骨代谢异常活跃

▲图2左肩关节组织活检病理见组织细胞增生形成的肉芽肿，伴大量中性白细胞浸润及多核巨细胞　HE×

讨论

ECD是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，既往曾称为类脂质肉芽肿病。年JakobErdheim和WilliamChester首先报道该病[1]，至今全球报道不超过例。吴中耀等[2]在年报道我国首例ECD，至今国内关于ECD的文献均为个案或病例系列报道，缺乏系统的研究。

ECD好发于成年人，大部分病例均有骨骼病变，但并非所有患者有骨痛表现，主要侵犯四肢长骨的骨干和干骺端，X线、MRI及全身骨显像等影像学检查可见对称性、骨质硬化病变；心血管系统常见心包积液、右心房占位、主动脉及其主要分支周围软组织套，导致心包填塞、心力衰竭、肾动脉高压、心肌梗死、门脉高压等；肺侵犯通常是无症状的，仅在影像学上显示慢性炎症、胸膜炎以及肺内结节，少数病例有呼吸道症状甚至呼吸衰竭；中枢神经系统受累以占位、渗出性病变为主，临床表现与病灶部位相关；神经内分泌系统受累以尿崩症最为多见；眼眶病变主要表现为眼球突出、球后疼痛、动眼神经麻痹及视力障碍；肾周组织渗出及腹膜后纤维化是腹膜后常见的表现，可导致肾盂积水和输尿管狭窄；皮肤病变以眼睑黄斑瘤及头颈躯干部位红棕色斑丘疹为主。典型病理表现为CD68（﹢）、CD1a（-）、S-（-/﹢）的富含脂质的非朗格汉斯细胞增殖浸润，电镜下无伯贝克（Birbeck）颗粒。ECD诊断需要在临床及影像学表现基础上，获取组织病理学依据，并与朗格汉斯细胞组织细胞增生症相鉴别。朗格汉斯细胞组织细胞增生症皮肤病变较ECD常见，无症状的骨骼病变也是朗格汉斯细胞组织细胞增生症的特征性表现，但其骨骼病变以中轴骨的溶骨性病变为主，而且疾病好发人群为儿童，也可伴有全身广泛的脏器浸润，病变组织的病理表现为CD68（﹢）、CD1a（﹢）、S-（﹢）的朗格汉斯细胞增殖浸润，电镜下可见Birbeck颗粒。

ECD既往认为是一种非肿瘤的炎症性疾病，Arnaud等[3]在37例ECD患者中发现干扰素α（IFNα）、白细胞介素（IL）-12、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）升高以及IL-4、IL-7下降的细胞因子网络，提示辅助性T细胞（Th）1介导的细胞免疫参与发病。Badalian-Very等[4]首次在朗格汉斯细胞组织细胞增生症中发现BRAFVE突变，其后的研究发现38%~68%的ECD患者出现BRAFVE突变[5]；另外，在ECD患者中发现癌基因NRASQ61R突变及促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路超活化[6]，提示该病是一种具有炎症性特点的异常克隆性疾病。

鉴于疾病的预后及治疗效果与受累系统相关，建议ECD分类为无症状和有症状两类临床表型[5]。少数患者病变呈惰性发展或无症状，只需要定期随访而不必积极的治疗；而症状性ECD以病理生理影响的最大的器官为指导，进一步归类为中枢神经系统优势、心脏优势、血管优势、内分泌优势、腹膜后优势、肺优势和多系统受累等不同临床表型。临床上应根据临床表型及病情严重程度选择治疗药物。IFNα和阿那白滞素为ECD一线治疗药物[5]。IFNα具有促进树突状细胞成熟与活化、免疫介导的组织细胞破坏及直接抗增殖的生物效应，因此用于ECD的治疗。Braiteh等[7]首次报道，应用IFNα治疗ECD患者并取得理想的疗效。一项多中心前瞻性观察队列研究纳入53例经病理证实的中枢神经系统受累的ECD患者，Cox比例风险模型的多变量生存分析提示，IFNα治疗是ECD存活的独立预测因素[8]。IFNα-2a标准剂量为万IU、3次/周，心脏、中枢神经系统受累患者高剂量干扰素α-2a万IU/周疗效更佳。该药主要的不良反应包括发热、流感样症状、肌痛和关节痛、神经和胃肠道症状、脱发、瘙痒、转氨酶和骨髓抑制。阿那白滞素是IL-1受体抑制剂，对全身炎症、骨骼、腹膜后纤维化、眼睑黄色瘤[9,10]及心脏受累[11]均有成功治疗的个案报道。另外，BRAFVE突变不仅阐述了该病的发生机制，还提供了治疗靶点，故推荐临床高度疑诊ECD患者外周血及病变组织均进行BRAFVE突变基因检测。威罗菲尼是BRAFVE抑制剂，Diamond等[12]应用威罗菲尼治疗BRAFVE突变ECD患者，2年总生存率为96%，2年客观有效率为54.5%，2年完全代谢缓解率为80%，2年无进展生存率为86%，提示BRAFVE突变阳性且一线药物疗效不佳的患者可选择威罗菲尼作为二线药物。克拉屈滨可作为初治或常规治疗效果不佳、BRAFVE突变阴性的ECD患者的治疗选择[13]。日本一项关于ECD的全国性调查显示，中枢神经系统、消化系统及骨受累、起病年龄60岁及C反应蛋白≥30mg/L是预后不良的重要因素，且C反应蛋白可作为监测病情活动的指标[14]。

综上所述，ECD虽然属于组织细胞增生症的范畴，但大部分患者均有多系统受累，应引起风湿科及内科其他专科医师的重视，以避免延误诊治时机。

（参考文献：略）

利益冲突声明所有作者均声明本研究不存在利益冲突

（封面图片：图虫创意）

往期·推荐

病例报告丨伴有COLQ基因突变的先天性肌无力综合征一例

病例报告丨X连锁先天性肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能低减症一例

品病例报告丨X连锁先天性肾上腺发育不良7例患儿临床及分子遗传学特点

病例报告丨髓鞘蛋白零基因突变致腓骨肌萎缩症2J型一家系