本文由爱思唯尔特邀专家广州中医医院副主任药师叶秋明撰写

尽管抗菌药物不断推陈出新，神经外科技术日新月异，医院获得细菌性脑膜炎或者医疗护理机构相关性细菌脑膜炎（HCAM）发病率与致死率仍然高居不下，成为神经科病房感染控制难题，也成为病人死亡的重要原因[1-2]。其中不动杆菌属，如耐碳青酶烯的鲍曼不动杆菌（CRAB）与肺炎克雷伯菌是重要致病菌。

抗菌药物是治疗多重耐药细菌导致细菌性脑膜炎的最主要手段，但是合适的抗菌药物品种相当有限，其中，替加环素是一种有效治疗多重耐药细菌（特别是CRAB）感染的抗菌药物。该药于年6月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，目前全球共有50多个国家批准和上市了替加环素；替加环素于年末在中国批准上市，该药是在米诺环素结构基础上，在9位添加叔丁基甘氨酞胺基团而得，此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制，同时还增加了药物的脂溶性，也增强了四环素的抗外排泵及抗核糖体作用，因此，其抗菌谱更广，抗菌活性更强，对革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均有较好活性。

尽管FDA批准替加环素用于治疗复杂腹腔感染、社区获得性肺炎及皮肤软组织感染，但随着细菌耐药性的增多，替加环素的超说明书用药现象逐渐增多，用于治疗多重耐药的细菌导致中枢感染日益普遍。目前替加环素治疗多重耐药导致的细菌性脑膜炎都是零星的个案报道，无大规模临床研究证据——由于缺少循证医学证据。替加环素较大的表观分布容积和较差的血脑屏障透过能力,导致脑脊液中的药物浓度远低于治疗要求。缺少医学证据与药理学证据支持，所以替加环素治疗细菌性脑膜炎的安全性与有效性仍有很大不确定性——细菌性脑膜炎与替加环素成为了争议下的命运共同体。

笔者利用Pubmed与爱思唯尔（Elsevier）旗下临床产品数据库ClinicalKey进行相关文献的检索，并结合笔者自身的临床体会，发表个人见解，供大家参考。

替加环素用于治疗

细菌性脑炎的有效性

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目前替加环素治疗细菌性脑膜炎基本上都是零星的个案报道，尚无大规模临床研究报告。虽然替加环素难以通过血脑屏障（在不同病理状态下，其透过血脑屏障程度不同，一般透过率约为0-52%之间），但当存在细菌性脑膜炎时，血脑屏障通透性增加，替加环素在脑脊液的浓度也随之提高——所以使用替加环素治疗细菌脑膜炎存在一定的理论依据。

年，爱思唯尔（Elsevier）在神经病学领域的期刊ClinicalNeurologyandNeurosurgery上刊发的一项研究证实了替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所致细菌性脑炎的有效性。该研究纳入的23名患者来源于5家土耳其与1医院，均诊断为医源性脑膜炎。所有患者的脑脊液培养结果均为耐碳青酶烯类的鲍曼不动杆菌（CRAB），药敏结果显示对替加环素敏感。其中6人单用替加环素，其余17人使用替加环素与其他抗菌药物抗感染治疗（10人联用多粘霉素，4人联用奈替米星，3人联用阿米卡星，4人使用美罗培南）。最终7人死亡，16人临床症状好转。但是，由于另外27％医院获得性感染性疾病，总体临床成功率（缓解症状和治疗后一个月生存期无任何复发或再感染）降至43％[3]。

笔者认为，当考虑使用替加环素治疗细菌性脑膜炎时，应首先有明确的病原学证据支持。在使用替加环素使用前，首先应行脑脊液细菌培养，且培养结果应提示对替加环素敏感（例如鲍曼不动杆菌最小抑菌浓度MIC≤2ng/ml）；其次，在医院抗菌药物的目录下应无其他药物可选用；最后，临床科室应加强监护措施，监测替加环素的不良反应。

关于替加环素的给药途径

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替加环素治疗细菌性脑膜炎可通过静脉给药途径（IV）、脑室给药途径（IVT）和鞘内注射。脑室给药或鞘内注射可使药物直接通过血脑障,使病灶区域达到有效的药物浓度,有利于感染的控制；但目前还没有一种抗生素（包括替加环素）的鞘内或脑室内注药被列入药品使用说明书，所有的鞘内或脑室内给药均基于临床经验。因此，目前临床上一般同时采用IV与IVT两种途径。当替加环素采用脑室给药时，需要在给药后关闭脑室引流管，关闭时间应根据病人的耐受程度，时间约30分钟到分钟不等。使用替加环素后必须监测其不良反应，笔者所在科室曾发现替加环素经脑室注射后会出现眼震，维持时间约30分钟，自行缓解。

笔者认为，如果科室没有足够监护设备与人员，建议避免IVT的给药方式。

替加环素给药说明的剂量

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替加环素药物的治疗细菌性脑膜炎的静脉给药剂量采用首剂mg，然后给予50mg一天2次的维持给药方式。但是脑室给药剂量争议很大，范围在1mg-10mg之间，临床常规采用5mg或10m两种给药剂量。文献报道[4]，采用的40mgiv联合10mgIVT的给药剂量治疗曼不动杆菌导致细菌脑膜炎，替加环素在脑脊液谷浓度明显高于另外两种给药剂量（分别为45mgiv联合5mgIVT与49mgiv联合1mgIVT），且其浓度远高于MIC值。

笔者认为，目前替加环素的IVT的给药剂量尚未有定论，如有条件，应监测替加环素的脑脊液浓度，并结合致病菌的MIC值确定最佳的替加环素的IVT给药剂量。

替加环素对儿童的应用

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替加环素在儿童应用存在很大争议。我国药物说明书认为替加环素与其他四环素药物一样，影响儿童牙齿发育，不推荐18周岁以下患者使用替加环素。发表于爱思唯尔（Elsevier）在传染病学领域的期刊InternationalJournalofInfectiousDisease的一项回顾性研究认为[5]，替加环素治疗儿童感染疾病是安全与有效的，在特殊情况下，也不失为一种选择；但是替加环素治疗儿童细菌性脑膜炎的争议较成人更大——其成功治疗个案更少，安全性更容易引起担忧。曾有文献报道[6]，替加环素采用静脉给药（1.2mg/kg/d）与脑室注射给药（4mg）并联合美罗培南（mg/kg/d）成功治疗一例诊断为细菌性脑膜炎的38周新生儿。该患者脑脊液培养为耐碳青酶烯类肺炎克雷伯菌（CRE）。

对此，笔者认为虽有部分成功治疗个案的报道，但是应用替加环素治疗儿童细菌性脑膜炎应十分谨慎，特别是8周岁以下儿童更是如此。

专家建议

综上所述，虽然替加环素用于治疗细菌性脑膜炎仍有较多争议，但在满足以下条件时，仍可考虑使用替加环素：

1.必须有细菌性脑膜炎临床症状表现，脑脊液细菌培养结果提示替加环素的敏感，对其余抗菌药耐药；

2.临床科室有足够监护措施，监测替加环素的不良反应，保证患者的安全；

3.充分告知病人，让病人签署药品超说明书知情同意书，防止医疗纠纷。

叶秋明，男，硕士，年毕业于中南大学湘雅医学院，副主任药师。

专业：临床药学，擅长感染性疾病的药物治疗。

参考文献

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1.D.vandeBeek,J.M.Drake,A.R.Tunkel,Noso