探讨规范恶性胸腔积液的管理。

作者：施焕中首都医科医院呼吸与危重症学科

几乎所有类型的恶性肿瘤发展到晚期都会出现恶性胸腔积液（malignantpleuraleffusion,MPE），继发于肺癌和乳腺癌的胸膜转移癌是MPE最常见的病因[1]。整体而言，MPE的发病率与肺癌的发病率大致相当，MPE的出现即提示失去手术治愈机会，表明患者预后不良[1,2]。

鉴于MPE已经成为呼吸内科和肿瘤专科临床工作中的常见病和多发病，我们邀请20余位呼吸内科专家和1位胸外科专家在参照欧美关于MPE管理指南[1,2]的基础上结合最新的临床研究成果制定了《恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识》[3]，旨在为国内同行在规范管理MPE的过程中提供原则性的指导意见。同时，我们也呼吁同行们在实际工作中开展更多前瞻性诊断性试验和随机对照试验（RCT），为日后修订新版的专家共识提供更多的循证医学依据。

1加深对发生机制的认识是改善MPE诊治的前提

人们迄今为止对于MPE的发生机制知之不多。现在只是笼统地知道当胸膜腔中液体的产生超过吸收时即会形成病理性胸腔积液，胸液的吸收主要依赖于胸膜和肺脏的淋巴管道系统。当肿瘤侵犯从壁层胸膜到肺门和纵膈淋巴结等任何部位的引流淋巴管时，胸液的吸收都会不同程度地减少。另一方面，操作胸腔镜检查术时可以看到多量的液体快速外渗，MPE的量与肿瘤侵犯的程度没有必然的联系，尸检发现只有55%～60%已经存在胸膜转移的患者会出现MPE。这就说明，单纯阻断胸液的吸收并不足以解释MPE形成的全部机制[4]。因此，大量的血浆从通透性增加的胸膜血管网渗漏进入胸膜腔成为MPE的一个重要机制。

在肿瘤环境中胸膜血管中的血浆如何大量渗漏入胸膜腔？现在还不知道。人们有必要探讨肿瘤细胞浸润胸膜腔的过程及其机制、各种免疫细胞对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响、各种可溶性介质在上述过程和影响效应中的确切作用等等；或者，可以反过来研究肿瘤细胞对局部微环境中对结构细胞浸润细胞表型和功能特征的影响。总之，加深对于MPE发病机制的认识将大大有助于人们找到更加有效地管理MPE的新方法和新策略。

2提高MPE鉴别诊断的效率

诊断MPE的“金标准”仍然是在胸液细胞沉淀中找到恶性细胞，或者在胸膜活检组织中观察到恶性肿瘤的病理变化。迄今为止，人们尚未找到任何一种可靠的肿瘤标志物用于鉴别诊断MPE。目前比较普遍使用的某些肿瘤标志物如癌胚抗原、细胞角蛋白片段21-1、糖类抗原如CA、CA15-3及CA19-9等敏感度普遍不高，特异度也没有高到能够满足临床需要的程度[5,6]。因此，仍然有必要通过免疫学、分子生物学技术以及蛋白组学等技术研究开发出更可靠的指标，以期提高MPE的诊断效率。

需要指出，以胸腔穿刺术及闭式胸膜活检术仍然不能得到病因学诊断的胸腔积液患者，只要有可能就尽快进行内科胸腔镜检查术，因为后者可以使得90%以上的胸腔积液得到明确诊断，包括MPE。

特别强调，并非所有罹患恶性肿瘤的患者出现胸腔积液都是MPE，也有可能为肿瘤旁胸腔积液（paramalignantpleuraleffusion）。这部分患者胸腔积液发生的机制有别于MPE，在胸腔积液中不存在恶性细胞，胸膜也没有转移瘤。早期的研究表明，出现胸腔积液的肺癌患者之中仍然有5%的病人还有手术机会[7]。因此，在诊断和鉴别诊断恶性肿瘤并发胸腔积液时尤应特别慎重对待胸腔积液中细胞学检查为阴性结果的患者，只要没有胸膜转移以及其他部位转移扩散的证据，结合其他情况判断有手术条件时还是应该施行手术。

3规范MPE的治疗

理论上说，MPE可以考虑化疗，目的在于促使原发肿瘤和转移瘤有所缩小并促进MPE的吸收。然而，大多数原发肿瘤对常规使用的化疗方案不敏感，而大多数MPE患者也不再耐受标准方案的化疗。因此，目前MPE的治疗主要是依靠姑息性方案，旨在在于缓解进行性加重的呼吸困难和/或胸痛、改善生活质量、以及延长生存时间。

姑息性治疗方案的选择取决于多种因素，包括患者的症状和体力状况、原发肿瘤类型及对全身治疗的反应、胸液引流后肺复张程度等。治疗方法包括临床观察、治疗性胸腔穿刺、胸膜固定术、肋间长期留置胸腔引流管、胸腔镜、以及其他治疗等。遗憾的是，几乎所有的姑息性干预手段都存在这样或那样的缺陷，都无法取得令人满意的疗效，而且都只适合于部分患者。

MPE理想的治疗方法应该能够迅速缓解患者的症状，其作用应该是持久的，不需要反复进行操作。因为病人的预期生存时间只有数个月，应该尽可能选择那些创伤性小、不引起明显不适、以及并发症少而轻微的治疗手段。此外，还要考虑到MPE的管理尽可能不影响针对原发肿瘤的处理，最好能够在门诊就能进行操作，那样能够减少病人及其家属的负担。

目前使用最为普遍的姑息性治疗有胸膜固定术和肋间长期留置胸腔引流管两种方法。胸膜固定术是指将化学固定剂注入胸膜腔引发壁层和脏层胸膜相粘连从而终导致胸膜腔消失，从而达到控制MPE的治疗手段[8]。对于胸膜固定术能够给MPE患者带来实际利益的争论由来已久，至今未能达成共识[9]。推崇胸膜固定术作为管理MPE第一选择的作者认为，以滑石粉作为硬化剂注入胸膜腔之后可以使得81%～%的患者的MPE得到控制[10]。相反，著名的胸膜疾病专家Light并不认同胸膜固定术的治疗价值，认为胸膜固定术需要将患者收住入院，而且只有一部分人受益，还可能会出现疼痛、发热、气体交换受损、以及呼吸衰竭等并发症[11]。相对而言，肋间置管引流创伤性小，甚至可以在门诊操作，并取得控制MPE的同样效果，因此推荐以肋间置管引流取代胸膜固定术使之成为管理MPE的常规手段[11]。至于新近有人尝试的隧道式胸腔引流[12]效果如何，目前还没有得到RCT的研究结果证实。

目前还没有足够的证据显示通过胸腔镜直接喷洒滑石粉的固定术优于通过插管注入滑石粉匀浆。有人尝试以博来霉素代替滑石粉进行胸膜固定术，但有研究表明博来霉素控制MPE的效果差强人意[13]。我们对国内外所有这类的临床研究进行系统回顾和荟萃分析，同样得出博来霉素控制MPE的效果明显不如滑石粉这一结论。还有人试图以四环素衍生物、硝酸银、或聚维酮碘等作为硬化剂进行胸膜固定术，所有这些制剂的疗效都需要RCT加以验证。

某些肿瘤如小细胞肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等胸膜转移所导致的MPE可能对化疗有较好的反应，这部分患者如果没有禁忌证可考虑全身治疗。关于胸膜腔内注入药物治疗MPE，国内外都有人尝试金葡素或香菇多糖等，还有人试用胸腔局部热灌注治疗MPE等。所有这些方法疗效不一，都尚未得到多中心大样本随机对照试验证实，有必要开展严格的临床研究以收集到可靠的证据。

目前的现状是，以MPE患者为研究对象的RCT国内外都不多，优秀的研究成果就更少。实际上，还有很多临床问题需要我们思考和解决，譬如说，由非小细胞肺癌引发的MPE到底能否从化疗中获益？胸腔注射纤维蛋白溶解剂能否防止胸膜粘连并改善引流效果？靶向治疗的前景如何？……等诸如此类的问题都有待研究。关于靶向治疗，医院医院肿瘤科杜楠大夫等[14]的一项RCT发现，胸膜腔内联合注入顺铂和人缘化抗血管内皮生长因子单克隆抗体（贝伐单抗）对于控制MPE具有明显的效果。我们乐于看到国内开展更多类似较高水平的临床研究。

参考文献

[1]AmericanThoracicSociety.Managementofmalignantpleuraleffusions.AmJRespirCritCareMed,,:-.

[2]RobertsME,NevilleE,BerrisfordRG,etal.Managementofamalignantpleuraleffusion:BritishThoracicSocietyPleuralDiseaseGuideline.Thorax,65Suppl2:ii32-40.

[3]中国恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识编写组.恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识.

[4]StathopoulosGT,KalomenidisI.Malignantpleuraleffusion:tumor-hostinteractionsunleashed.AmJRespirCritCareMed;:-.

[5]ShiHZ,LiangQL,JiangJ,etal.Diagnosticvalueofcarcinoembryonicantigeninmalignantpleuraleffusion:ameta-analysis.Respirology,,13:-.

[6]LiangQL,ShiHZ,QinXJ,etal.Diagnosticaccuracyoftumormarkersformalignantpleuraleffusion:ameta-analysis.Thorax,,63:35-41.

[7]DeckerDA,DinesDE,PayneWS,etal.Thesignificanceofacytologicallynegativepleuraleffusioninbronchogeniccarcinoma.Chest,,74:-.

[8]Rodriguez-PanaderoF,Montes-WorboysA.Mechanismsofpleurodesis.Respiration,,83:91-98.

[9]MacEachernP,TremblayA.Pleuralcontroversy:pleurodesisversusindwellingpleuralcathetersformalignanteffusions.Respirology,,16:-.

[10]LeeP.Point:Shouldthoracoscopictalcpleurodesisbethefirstchoicemanagementformalignanteffusion?Yes.Chest,,:15-17.

[11]LightRW.Counterpoint:shouldthoracoscopictalcpleurodesisbethefirstchoicemanagementformalignantpleuraleffusion?No.Chest,,:17-19.

[12]SaburNF,CheeA,StatherDR,etal.Theimpactoftunneledpleuralcathetersonthequalityoflifeofpatientswithmalignantpleuraleffusions.Respiration,,85:36-42.

[13]DiaconAH,WyserC,BolligerCT,etal.Prospectiverandomized







































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